Archives de l’Institut Pasteur de Tunis (2013) — Vol.90 (1-4) — https://doi.org/04pwyer06 — voir sur pist.tn
Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of enzymes that have been recognized as promi- sing therapeutic and diagnostic targets for the treatment and detection of human cancers. This rises from their unique ability to degrade all components of the extracellular matrix and their overexpression at different stages of tumor progression. The specific involvement of MMPs in the oncoge- nic processes has speeded up the efforts that have been made for the past 20 years to develop and evaluate MMP inhibitors (MMPIs) as potential anti-cancer agents. However, bringing an MMPI to the point of clini- cal approval is still a challenge. In this review, we provide an overview of the structure and function of MMPs along with their implication in cancer development. Furthermore, we focus on the literature concerning the development of broad spectrum natural and synthetic MMPIs, with emphasis on their limitations and the disappointing results of most clinical trials. The failure of broad spectrum MMPIs highlighted the need for the development of selective inhibitors that fullydiscriminate between different m embers of the MMP familyAs a future perspective on the development of potent MMPIs, we also report in t his review a novel structure-based strategy developed in our group to design new mini-protein ligands for MMP inhibition by functional motif grafting.
Keywords: Matrix Metalloproteinase, Matrix Metalloproteinase Inhibitor, Bio-drugs, Cancer, Drug Design
Résumé :Les métalloprotéases matricielles (MMPs) sont une famille d'enzymes ayant été reconnues comme cibles thérapeutiques et diagnostiques prometteuses pour le traitement et la détection de cancers humains, et ce sur la base de leur capacité unique à dégrader tous les composants de la matrice extracellulaire et leur surexpression à différents stades de la progression tumorale. L'implication spécifique des MMPs dans le processus oncogène a alimenté les efforts fournis depuis une 20aine d'années afin de développer et évaluer des inhibiteurs de MMPs (MMPI) comme agents anti-cancer potentiels. Cependant, amener un MMPI au stade d'acceptation clinique reste encore un défi. Dans cette revue, nous présentons un aperçu de la structure et des fonctions des MMPs ainsi que leur implication dans le développement des cancers. De plus, nous nous focalisons sur la littérature concernant le développement des inhibi- teurs de MMPs naturels et synthétiques à large spectre, en mettant l'accent sur leurs limitations et les résultats décevants de la plupart des essais cliniques. L’échec des inhibiteurs à large spectre des MMPs a mis en évidence la nécessité de développer des inhibiteurs sélectifs permettant de discriminer entre les différents membres de la famille des MMPs. Comme future perspective sur le développement d'inhibiteurs puissants de MMPs, nous rapportons également dans cette revue, une nouvelle approche basée sur la structure et développée au sein de notre groupe afin de concevoir de nouvelles mini-protéines ligands pour l'inhibition des MMPs par transfert de motif fonctionnel.